E’ noto da tempo che all’aumentare dell’età anagrafica, la fertilità della donna diminuisce in modo significativo. La capacità riproduttiva della donna inizia con l’arrivo del ciclo mestruale. Il ciclo mestruale è una sequenza di cambiamenti fisiologici periodici che si verificano nelle donne con lo scopo di portare alla maturazione della cellula uovo e alla preparazione di un ambiente adatto all’impianto dell’embrione fecondato. Il menarca (prima mestruazione) indica l’inizio della vita riproduttiva mentre la menopausa ne stabilisce la fine. Considerando che in media i dieci anni che precedono l’esaurimento della funzione ovarica sono caratterizzati da un declino della fertilità, la maggiore capacità riproduttiva delle donne è compresa in una finestra temporale di circa venti anni. Quindi, mettendo in relazione la capacità riproduttiva spontanea con l’età della donna si rileva un picco di efficienza tra i 18 e i 22 anni, un declino relativamente lento fino all’età di 31-35 anni ed una rapida caduta della fertilità che inizia tra i 35 ed i 37 anni (1). Durante il ciclo mestruale i follicoli presenti nelle ovaie iniziano a crescere fino a quando uno di loro (follicolo predominante) matura rilasciando un ovocita che se sarà raggiunto dagli spermatozoi verrà fecondato con formazione di un embrione pronto ad annidarsi per dare origine alla gravidanza. Il ciclo mestruale è tipicamente più irregolare intorno agli estremi della vita riproduttiva, menarca e menopausa, per la presenza di cicli anovulatori e di un inadeguato sviluppo follicolare. Il naturale processo di invecchiamento dell’apparato riproduttivo è molto variabile da donna a donna. La diminuzione, nel tempo, del numero di follicoli, e, quindi, della qualità degli ovociti, comporta cambiamenti graduali nella ciclicità mestruale e della fertilità (2). Molto importante si è rivelata la valutazione della riserva ovarica della donna, che indica  la quantità e la qualità dei follicoli residui nelle ovaie della donna in un dato momento. Ottenere informazioni sulla riserva ovarica della donna può permettere di approssimare l’età della menopausa, età di passaggio dal periodo fertile a quello infertile. Ciascuna donna riceve il proprio patrimonio di follicoli durante la vita fetale (circa 6-7 milioni), alla nascita rimangono solo 1-2 milioni di follicoli primordiali. Dopo la nascita, la perdita di follicoli rallenta, tanto che al menarca sono ancora presenti dai 300.000 ai 400.000 follicoli primordiali i quali durante il periodo riproduttivo subiscono un graduale declino fino alla menopausa in cui rimangono meno di 1000 follicoli, ormai irresponsivi (3). Alla diminuzione del numero di follicoli e degli ovociti si associa una contemporanea riduzione della qualità degli ovociti. Infatti, gli ovociti delle donne di età più avanzata sono di peggiore qualità per la frequente presenza di anomalie cromosomiche, principali cause di non-impianto e di aborto. La continua perdita di follicoli può essere riconosciuta sul piano clinico solo quando compaiono le irregolarità mestruali. Fortunatamente esistono markers ormonali ed ecografici che consentono di monitorare il declino della fertilità. Un marker ormonale quantitativo della riserva ovarica è rappresentato dall’ormone follicolo stimolante FSH il cui dosaggio viene effettuato in 3a-5a giornata del ciclo mestruale (4). Questo dosaggio aumenta fisiologicamente con l’età della donna. Il valore basale del dosaggio dell’ FSH per l’indicazione di buona riserva ovarica deve essere inferiore a 10 IU/L. La rilevazione di alti valori di FSH in donne giovani è indicativo di ridotta riserva ovarica. Un secondo marker è rappresentato dal dosaggio dell’ inibina B, un polipeptide (proteina) prodotto dalle cellule della granulosa (cellule che circondano la cellula uovo). La diminuzione della secrezione di inibina B, segno della riduzione della riserva di follicoli, che avviene con l’aumentare dell’età, è associata ad elevati livelli di FSH, con una diminuzione della qualità ovocitaria, quindi, del potenziale riproduttivo (5). I livelli di inibina B mostrano un declino graduale all’aumentare dell’età della donna solo tardivamente e sono pertanto considerati un’ indicatore secondario della riduzione della riserva ovarica (6). Probabilmente l’inibina B è un indicatore dell’attività ovarica più che della riserva grazie al legame diretto con il numero dei follicoli in crescita ed è influenzata dalla diminuzione della funzione ovarica che si verifica durante le fasi tardive dell’invecchiamento delle ovaie e durante il ciclo mestruale. Un terzo marker ormonale è rappresentato dall’AMH, ormone anti-Mulleriano, una glicoproteina prodotta dalle cellule della granulosa dei follicoli preantrali e dei piccoli follicoli antrali (7). Con la diminuzione dei piccoli follicoli antrali che si verifica con l’invecchiamento, i livelli sierici di AMH diminuiscono e diventano non rilevabili vicino alla menopausa. E’ noto che questo ormone può essere dosato indipendentemente dalla fase del ciclo mestruale. Tra i markers ecografici, invece, ritroviamo la misurazione del volume ovarico, il quale non ha un valore predittivo significativo, e  la conta dei follicoli antrali che permette di definire il numero totale di follicoli, con ipotetica capacità fecondante, con dimensioni comprese fra 2 e 5 mm o fra 2 e 10 mm (8). Questi follicoli possono essere visualizzati e misurati con un’ecografia trans vaginale. Anche se l’ecografia non è in grado di valutare la qualità dei follicoli e pertanto non è in grado di distinguere i follicoli in crescita da quelli atresici, la conta dei follicoli antrali è sicuramente uno dei markers di riserva ovarica più impiegati nella pratica clinica. Risulta evidente che le difficoltà nella ricerca della gravidanza sono in aumento e tale incremento appare correlato con lo spostamento dell’inizio della ricerca del concepimento in un periodo della vita della donna in cui l’efficienza del sistema riproduttivo si riduce in modo significativo. Le tecniche di PMA possono rappresentare una risposta alla ricerca del concepimento soprattutto nella sterilità di coppia in  cui è presente il “fattore tempo”.

BIBLIOGRAFIA

 
(1) Homan GF, Davies M, Norman R (2007) The impact of lifestyle factors on reproductive performance in the general population and those undergoing infertility treatment a review. Hum Reprod Update 13,209-223
(2) Soules MR, Sherman S, Parrott E, Rebar R, Santoro N, Utian W, Woods N. Executive summary: Stages of Reproductive Aging workshop (STRAW). Fertil Steril. 2001; 76:874-8
(3) Faddy MJ, Gosden RG (1996) A model conforming the declin in follicle numbers to the age of menopause in women. Hum Reprod 11, 1484-1486
(4)  Broekmans FJ, Kwee J, Hendriks DJ, Mol BW, Lambalk CB. A systematic review of tests predicting ovarian reserve  and IVF outcome. Hum Reprod Update.2006; 12:685-718
5) Hall JE, Welt CK, Cramer DW. Inhibin A and inhibin B reflect ovarian function in assisted reproduction but are less usefull at predicting out come. Hum Reprod. 1999; 14:409-15                                                                                                                  
  (6)Burger HG, Hale GE, Robertson DM, Dennerstein LA review of hormonal changes during the menopausal transition: focus on findings from the Melbourne Women’s Midlife Health Project. Hum Reprod Update. 2007;13:559-65                                                                                                                                     (7)  Vigier B, Tran D, Legeai L, Bézard J, Josso N. Origin of antiMullerian hormone in bovine freemartin fetuses. Reprod Fertil. 1984;70:473-9       (8) Gougeon A. regulation of ovarian follicular developmentin primates:facts and hypotheses. Endocr Rev.1996; 17:121-55

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