L’insufficienza ovarica precoce (POF) è un difetto primitivo dell’ovaio, caratterizzato dall’assenza del menarca (amenorrea primaria) o dalla deplezione prematura dei follicoli ovarici, prima dei 40 anni (amenorrea secondaria).
L’incidenza della POF nella popolazione generale è stimata intorno all’1%; tra le donne con amenorrea primaria è tra il 10% e il 28% e tra le donne con amenorrea secondaria la percentuale raggiunge il 4-18 % (1-3).
Le forme più gravi si manifestano con mancato sviluppo puberale e amenorrea primaria (50% dei casi è secondario alla disgenesia ovarica), mentre le forme a esordio postpuberale sono caratterizzate dalla scomparsa del ciclo mestruale (amenorrea secondaria), associata ad una deplezione follicolare prematura.
Il termine “premature ovarian failure”, ossia insufficienza ovarica prematura, è da preferire al termine “menopausa precoce” poiché non tutte queste pazienti hanno una completa e definitiva cessazione della loro attività ovarica: sono descritti infatti sia segni endocrini di attività ovarica residua (4), sia presenza di strutture follicolari all’ecografia (5), sia ovulazione e gravidanza in varie serie di pazienti a cui era stata diagnosticata una POF (6-8).
Per la gran parte dei casi non è possibile identificare una causa specifica; tali forme vengono definite quindi come primitive o idiopatiche. In altri casi invece un precedente trattamento medico o chirurgico è invece chiaramente evidente e si parla di forme secondarie.
L’eterogeneità della POF è dimostrata anche dalla variabilità delle sue cause, compresa l’autoimmunità, gli agenti tossici, i farmaci, i difetti genetici. La POF ha una forte componente genetica. Le anomalie del cromosoma X (ad esempio la Sindrome di Turner) costituiscono la causa principale di amenorrea primaria associata alla disgenesia ovarica. Nonostante la descrizione di vari geni candidati, la causa della POF non è nota nella maggior parte dei casi. La POF può essere a trasmissione familiare, mostrandosi come carattere autosomico dominante o legata al sesso, oppure può esprimersi come caso sporadico, conseguente a possibili mutazioni genetiche de novo o ad eziologia tuttora sconosciuta. E’ possibile infatti ed anzi probabile che molti casi di POF idiopatica siano in realtà riconducibili ad anomalie geniche non ancora identificate, ad esempio mutazioni puntiformi o difetti coinvolgenti numerosi geni
Le cause possono essere diverse. Alcune , come lo stress ed il fumo, pur essendo citate spesso come causa di POF, non sono mai state chiaramente definite. Molte altre però sono alla base di molti casi di menopausa precoce e possono essere sia ambientali che genetiche. Tra i piu’ rilevanti sono i trattamenti chemio e radioterapici, che in donne giovani affette da tumore possono compromettere l’ovulazione e la fertilità e quindi la possibilità di avere figli.
Anche diverse forme di autoimmunità sono frequentemente associate a POF. Il concetto dell’autoimmunità quale causa di POF si basa sul riscontro in una certa percentuale di queste pazienti di anticorpi anti-ovaio e dell’associazione della POF con altre malattie autoimmuni o disendocrinopatie, che ricorre nel 20 % dei casi, secondo Friedman (9), e in una percentuale variabile dal 13 al 66 % secondo Cohen e Speroff (10).
Altre cause imputate nella patogenesi della POF sono le cause infettive e le malattie sistemiche. Si stima che circa il 5% delle donne affette da parotite presenti un coivolgimento ovarico e se esposte al virus durante la pubertà o il periodo fetale, hanno maggiori probabilità di sviluppare una POF (11). La tubercolosi pelvica è responsabile in circa il 3% dei casi di POF per distruzione del parenchima ovarico (12).
Si parla invece di menopausa precoce idiopatica quando la diagnosi viene formulata per esclusione delle cause citate precedentemente.
Le manifestazioni cliniche sono estremamente eterogenee in relazione all’epoca di sviluppo in cui si è completata la deplezione follicolare, alcune pazienti presentano una pubertà ritardata o mancato sviluppo puberale, altre invece vanno in menopausa dopo una storia riproduttiva caratterizzata da cicli mestruali regolari od oligomenorroici (13). Analogamente alla menopausa fisiologica, la POF si presenta con la sintomatologia tipica del climaterio: infertilità associata a palpitazioni, intolleranza al caldo, rossori improvvisi, ansia, depressione, affaticamento. La POF è caratterizzata, dal punto di vista biochimico, da una riduzione dei livelli degli ormoni gonadici (estrogeni e inibine) e da un aumento dei livelli delle gonadotropine (LH e FSH; amenorrea ipergonadotropa). Oltre all’infertilità, i difetti ormonali possono provocare gravi conseguenze neurologiche, metaboliche o cardiovascolari e portano all’osteoporosi a esordio precoce.
Una terapia in grado di ripristinare una corretta funzionalità ovarica non esiste. La terapia deve essere volta a correggere i sintomi, in particolare quelli legati all’ipoestrogenismo ed alle sue conseguenze future mediante estro-progestinici o la terapia ormonale sostitutiva classica.
Conclusioni
Allo stato attuale si può affermare che le possibilità di una gravidanza spontanea o indotta per una paziente sono assolutamente minime: l’ovodonazione (vietata in Italia), oltre all’adozione, rappresentano dunque le uniche reali possibilità di soddisfare il desiderio di maternità in donne che lo richiedono.L’identificazione di nuovi geni e fattori di rischio per la POF costituirà un rilevante progresso nella comprensione dei meccanismi molecolari alla base del processo dell’ovulazione e di conseguenza per lo sviluppo di strumenti diagnostici e terapeutici in grado di fornire adeguate risposte alle donne con problemi della riproduzione.
Consigli pratici
Considerando l’importanza della POF è fondamentale non sottovalutare il “counselling” familiare: l’identificazione delle famiglie a rischio consente di attuare una prevenzione indirizzando la donna ad una riproduzione piu’ precoce.
Inoltre la migliore conoscenza in futuro dei meccanismi patogenetici e dei difetti genetici della POF potrà identificare con migliore esattezza le donne che sono destinate a sviluppare la patologia.

Tratto da Fondazione Serono

Bibliografia

1.  Coulam CB, Adamson SC, Annagers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986;67:604-6.
2.  Torgerson DJ, Thomas RE, Reid DM. Mothers and daughters menopausal ages: is there a link? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997;74:63-66.
3.  Anasti JN Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril 1998;70:1-15.
4.  Conway GS, Kaltas G, Patel A, Davies MC, Jacobs HS. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril 1996;65:337-41.
5. Mehta AF, Matwijiw I, Lyons EA, Falman C. Non-invasive diagnosis of resistant ovary syndrome by ultrasonography. Fertil Steril 1992;57:56-61.
6. Alper MM, Jolly EE, Garner PR. Pregnancies after premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1985;67(suppl):59-62.
7. Check JC, Nowroozi K, Chase JS, Nazari A, Shapse D, Vase M. Ovulation induction and pregnancies in 100 consecutive women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990;53:811-6.
8. Rebar RW, Connolly HW. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril 1990;53:804-10.
9. Friedman CI, Barrows H, Kim MH. Hypergonadotropic hypogonadism. Am J Obset Gynecol 1983;145:360-72.
10. Cohen I, Speroff L. Premature ovarian failure: Update; Ostetrical and Gynecological Surgery 1991;46:156-62
11. Whitehead E et al. The effect of combination chemotherapy on ovarian function in women treated for Hodgkin’s disease. Cancer 52:988,1983
12. Nogales-Ortiz F et al. The pathology of female genital tubercolosis. Obstet Gynecol 53:422, 1979
13. Rebar RW, Connolly K,Chase JS et al. Clinical features of young women with hypergonadotropoc amenorrhea. Fertil Steril:804-810,199