Gli stati trombofilici sono un gruppo di disordini genetici della cascata della coagulazione che comportano un rischio aumentato di trombosi. Le trombofilie ereditarie (predisposizione genetica alla trombosi) sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla tendenza a soffrire di episodi trombotici. Si ha un evento trombotico, venoso o arterioso, quando il sangue (anche in piccole quantità) si coagula all’interno di un vaso sanguigno, aderisce alla sua parete e lo ostruisce in maniera parziale o completa, impedendo il flusso del sangue. Il coagulo prende il nome di trombo. Nella maggior parte dei casi si tratta di difetti o alterazioni di uno o più fattori della coagulazione del sangue. La coagulazione e’ un processo molto complesso, che prevede l’intervento in successione di molti fattori (proteine) diversi.

La trombofilia è uno stato di ipercoagulabilità del sangue secondario all’attivazione del sistema della coagulazione che gioca un ruolo di primo piano nella patogenesi del tromboembolismo venoso (TEV) (1).

Uno stato trombofilico è dovuto sia ad un difetto qualitativo e/o quantitativo dei fattori antitrombotici (antitrombina, proteina S, proteina C) sia ad un aumento dei fattori protrombotici (fattore V di Leiden, resistenza alla proteina C attivata, mutazioni nel gene della protrombina G20210A, fattori VII, XI, IX, VIII, fattore di von Willebrand).

La trombofilia ereditaria è una patologia caratterizzata dalla tendenza ad eventi trombotici dovuti a difetti o alterazioni di uno o più fattori della coagulazione. I geni responsabili sono varianti geniche (mutazioni puntiformi di un singolo nucleotide) presentanti una tale frequenza nella popolazione da essere considerate varianti polimorfiche.

La trombofilia congenita ha un ruolo importante come fattore di rischio tromboembolico, ma il rischio varia in rapporto al tipo di trombofilia.

L’orientamento attuale è che la maggior parte, se non tutti, gli episodi tromboembolici siano il risultato della convergenza di una predisposizione genetica di base e di eventi acquisiti in grado di scatenarli (2).

Dalla letteratura è noto che il prodotto mutato di uno di questi geni può costituire un fattore di rischio per donne in gravidanza (3, 4). Ad esempio, una mutazione in eterozigosi della madre per il Fattore V di Leiden, predispone all’aborto spontaneo, all’eclampsia, ai difetti placentari (5). Un altro fattore di rischio cardiovascolare importante è rappresentato dalla iperomocisteinemia. L’omocisteina è un aminoacido solforato che si forma nel nostro organismo a partire da un altro aminoacido essenziale, la metionina, che viene introdotto con l’alimentazione (carne, uova, latte, legumi). Una volta formata, l’omocisteina viene trasformata in una sostanza “buona” grazie all’azione di specifici enzimi aiutati da alcune vitamine presenti nel sangue (vitamine, B6, B12, acido folico). Se l’intake alimentare di queste vitamine è insufficiente, l’omocisteina si accumula nel sangue e può provocare danni alle pareti dei vasi modificandone struttura e funzionalità (il colesterolo riesce quindi a depositarsi bene). 
Un alto tasso di omocisteina nel sangue (oltre il 12% dei valori normali) aumenta di tre volte il rischio di ictus o infarto cardiaco.

Altre cause di iperomocisteinemia sono le alterazioni genetiche che causano i deficit degli enzimi coinvolti nella cascata metabolica che ha come prodotto intermedio l’omocisteina. Livelli elevati di omocisteina possono essere dovuti anche alla mutazione del gene responsabile della produzione dell’enzima metilenetetraidrofolato-reduttasi (MTHFR).

E’ stato identificato, inoltre, un polimorfismo genetico, abbastanza frequente nella popolazione generale, responsabile dell’aumento dei livelli omocisteina e caratterizzato dalle mutazioni C677T e 1298A/C; di queste, la prima sembrerebbe essere la più importante sotto il profilo del rischio trombotico, comportando una riduzione dell’attività enzimatica della MTHFR pari al 50%. Il meccanismo attraverso il quale l’Omocisteina porta alla formazione di trombi sembra essere legato all’attivazione del fattore V endoteliale, all’inibizione della proteina C e alla riduzione dell’attività dell’Antitrombina III.

Altra condizione di rischio tromboembolico è la Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi (APS) che rappresenta una causa certa di poliabortività.

Mentre il ruolo della trombofilia ereditaria e acquisita è accettato come causa dell’abortività ricorrente, non è ancora chiaro e non è stato ancora sufficientemente studiato il suo ruolo nel fallimento dell’impianto nella fecondazione assistita. Si apre però un vasto campo di ricerca che potrebbe migliorare le percentuali di impianto embrionario nelle tecniche di riproduzione assisitita ed è una causa che si andrebbe ad aggiungere ad altre cause di fallimento embrionario.

Tuttavia, poco si sa della loro influenza sulla qualità ovocitaria anche se alcuni studi hanno attribuito un importanza fondamentale alla relazione che esiste tra qualità ovocitaria e vascolarizzazione follicolare, formulando l’ipotesi che, in donne con patologie vascolari come la trombofilia, l’entità della vascolarizzazione può rappresentare un importante parametro clinico di selezione follicolo-ovocitaria. Diversi autori hanno infatti dimostrato che ovociti con difetti nucleo-citoplasmatici derivano prevalentemente da follicoli ipossici e poco vascolarizzati .

Un’asincronia tra un’alterata vascolarizzazione perifollicolare ed un’alterata maturità nucleare e citoplasmatica degli ovociti, infatti, potrebbe influenzare negativamente il potenziale di fertilizzazione, nonché la qualità e lo sviluppo degli embrioni derivati da tali ovociti (6, 7).

La qualità degli ovociti viene influenzata da vari fattori tra cui la vascolarizzazione perifollicolare e il conseguente contenuto di O₂ intrafollicolare. È stato stabilito che vi è una correlazione significativa tra vascolarizzazione perifollicolare e potenziale di sviluppo dell’ovocita stesso e che follicoli con una buona vascolarizzazione conterrebbero ovociti con un maggiore potenziale di fertilizzazione e più elevata probabilità di ottenere embrioni di buona qualità. Appare evidente che qualsiasi fattore in grado di ridurre l’afflusso di sangue può interferire con la morfologia e la vitalità degli ovociti. L’ipercoagulabilità del sangue e l’ipofibrinolisi sono appunto due fattori che, indipendentemente o in combinazione tra loro, possono determinare una riduzione del flusso ematico, determinando un’asincronia tra la maturazione nucleare e quella citoplasmatica ovocitaria, compromettendone la maturazione, la fecondabilità e la probabilità di dare origine ad una gravidanza.

Questa correlazione rafforza l’ipotesi che, in donne con alterazioni vascolari, come la trombofilia ereditaria, la ridotta entità della vascolarizzazione pregiudica la qualità ovocitaria costituendo un importante parametro clinico di selezione follicolo-ovocitaria.

Dal punto di vista terapeutico, un discorso a parte, sia in termini di prevenzione primaria che secondaria, va fatto quando viene diagnosticata l’iperomocisteinemia.Un adeguato apporto vitaminico giornaliero può determinare una diminuzione dei livelli di omocisteina plasmatica, sia nei soggetti in cui l’iperomocisteinemia è legata alla scarso apporto di questi micronutrienti con la dieta, sia in quelli affetti da alterazioni genetiche degli enzimi (mutazioni MTHFR) necessari per il metabolismo dell’aminoacido.

Per prevenire l’accumulo di omocisteina nell’organismo è quindi sufficiente integrare la propria dieta con quantità adeguate di acido folico, betaina, vitamina B6 e vitamina B12 .

In caso di accertata trombofilia, il trattamento con acido acetilsalicilico a basse dosi ed eparina si è diffuso notevolmente.L´uso di aspirina aumenta il sanguinamento e dovrebbe essere sospesa in caso di ripetuta perdita ematica vaginale.L´eparina sembra possa agire principalmente  come soppressore immunologico della cascata coagulativa.

Conclusioni

Ulteriori studi saranno necessari per chiarire il ruolo delle mutazioni geniche, responsabili della trombofilia ereditaria, nell’infertilità femminile al fine di trovare la stimolazione più idonea, che non pregiudichi ulteriormente il rischio trombotico a cui possono andare incontro tali donne. Resta da valutare, anche, la possibilità di instaurare in queste donne una profilassi farmacologica adeguata (acido acetilsalicilico, eparina a basso peso molecolare), in grado di contrastare la diminuita neovascolarizzazione.

La trombofilia va conosciuta e studiata nelle pazienti che si sottopongono a procedure di riproduzione assistita, per il suo possibile ruolo nel determinare ripetuti insuccessi delle procedure stesse. Innanzitutto bisogna considerare i rischi tromboembolici in pazienti affette da mutazioni dei fattori della coagulazione, che si sottopongono a stimolazione follicolare multipla per tecniche di fecondazione assistita  e in secondo luogo dobbiamo considerare il loro “pattern vascolare” ai fini di poter migliorare la possibilità di successo di una tecnica di fecondazione assistita.

BIBLIOGRAFIA

1. Van Blerkom J., Antczak M., Schrader R. The developmental potential of the human oocyte is related to the dissolved oxygen content of follicular fluid: association with vascular endothelial growth factor levels and perifollicular blood flow characteristics Hum. Repr., 12, 1047-1055, 1997
2.  Schafer AI, Levine MN, Konkle BA, Kearon C Thrombotic disorders:diagnosis and treatment Hematol 2003, 520-539
3. Grandone E, Colaizzo D, Vergura P, Cappucci F, Secchione G, Lo Bue A, et al. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation Hum Repr Vol19, No8 pp 1796-1799, 2004
4. Abbate R, Sofi F, Gensini F, Fatini C, Sticchi E, Fedi S. Thrombophilias as risk factors for disorders of pregnancy and fetal damage; Pathophysiol Haemost Thromb 2002, 32:318-321
5. Abraitis V, Simoliuniene R, Mongirdiene A, Makari S. Prevalence of activated protein C resistance among women with recurrent miscarriage Medicina (2004), Vol40, No3, 225-231
6. Azem F, Many A, Yovel I, Amit A, Lessing JB, Kupferminc MJ Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failure Hum Repr Vol19, n2 pp 368-370, 2004
7.  Wolf CE, Haubelt H, Pauer HU, Hinney B, Krome-Cesar C, Legler TJ, et al. Recurrent pregnancy loss and its relationshiop to FV Leiden, FII G20210A and polymorphisms of Plasminogen Activator and Plasminogen Activator Inhibitor; Pathophysiol Haemost Thromb 2003, 33: 134-137